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    公开号:WO1989003385A1
    申请号:PCT/JP1988/001034
    申请日:1988-10-11
    公开日:1989-04-20
    发明作者:Takanori Ohe；Hiroyuki Sueoka；Masao Hisadome；Keiji Yamagami
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 縮合型ビラゾール化合物、 その製造法およびその医薬用途
    [0003] 「技術分野および背景技術 _1
    [0004] 本発明は新規かつ医薬として有用な縮合型ビラゾール化合物 に関する。
    [0005] 従来より縮合型ビラゾール化合物としては、 特開昭 5 1 — 1 2 5 2 8 1号公報にィ ンダゾール誘導体、 また米国特許第 3 9 8 3 1 2 8号明細書にはピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン誘導 体などが記載されている。
    [0006] ところで、 近年化学療法剤の顕著な発達により、 感染症の治 療に.は目覚ましいものがある。 しかし、 その一方で従来の化学 療法剤の効果が現われに く い日和見感染症や、 癌患者に放射線 治療や薬物療法が施された場合の白血球減少症に伴う感染症な ど新たな問題が生じてきている。 これらの感染症の治療のため には抗菌剤の使用に加え、 弱っている患者の感染防御作用を復 活させる薬剤の開発が望まれているが、 未だ成功には至ってい ない。
    [0007] 「発明の開示 J
    [0008] 本発明者らは、 感染初期において最も重要な働きをしている とみられる白血球の貪食能亢進作用および増殖作用を主作用と してもつ感染防御剤を開発すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 新 規な縮合型ピラゾール化合物が所期の目的を達するこ とを見出 し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は一般式
    [0009] で表わされる縮合型ピラゾール化合物またはその医薬上許容し 得る塩に閬する。
    [0010] 上記式中、 Xは = N—または- C H—であり、 Rは水素、 ァ ルキル基、 アルコキシ基、 ノヽロゲンを示し、 Y 1 は式 ：
    [0011] い
    [0012] により表わされる基、 フエ二
    [0013] ル基またはハロゲン、 アルキル基もしく はアルコキシ基の 1〜 3俪により置換されたフヱニルを表わす。 Y2 は式 ： により表わされる基、 式：
    [0014] - A2- B 2 により表わされる基、 水素、 アルキル基、 フエ二 ルアルキル基、 フ エニル核がハロゲン、 アルキル基もしく はァ ルコ キ シ基の 1〜 3偭により置換されたフ ヱニルアルキル基、 フエニル基またはハロゲン、 アルキル基もしく はアルコキシ基 の 1〜 3個によ り置換されたフヱニル基、 アルコ キ シアルキル 基、 ヒ ドロ キ シアルキル基、 アルコ キ シカルボニルアルキル基、 カルボキ シアルキル基、 ァ シルォキ シアルキル基を示す。 ただ し Y1 、 Y2 のう ち、 いずれか一方、 または両方が式 ：
    [0015] により表わされる基である とする。
    [0016] ここで Ζ 1 、 Ζ 2 は同一または異なって一 0—、 一 S—また は— N R 3 (こ こで、 R 3 は水素またはアルキル基を示す。 ） を示し、 A 1 、 A 2 は同一または異なってアルキ レ ン基を示し B 1 、 B 2 は同一または異なってカルボキ シル基、 アルコキシ カルボニル基、 フ ヱニルアルコ キ シカルボニル基 （当該フエ二 ルはハロゲン、 アルキル基またはアルコキシ基の 1〜 3偭によ り置換されていて もよい） 、 ァ シル基、 水酸基、 ァ シルォキ シ 基または式.：
    [0017] 0 R R
    [0018] R1 • Ιί 2 I
    [0019] Ν< または 一 C 一 Ν<
    [0020] Rz
    [0021] (こ こで、 R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 アルキル基、 ジアルキルア ミ ノ アルキル基、 ヒ ドロ キ シアルキル基である力、、 または R 1 、 R 2 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成す る基を表わす。 _) により表わされる基を示す。 L 1 、 L 2 は同 —または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル基またはアルコキ シ巷 ¾:示 3 。
    [0022] 本明細書において、 ハロゲンとは塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ 素を示し、 アルキル基とは炭素数 1〜 8個の直鎖状または分枝 状アルキルを意味し、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ピ ル、 ブチル、 ィ ソ ブチル、 第三ブチル、 ペンチル、 イ ソ ペ ンチ ル、 へキ シルなどがあげられる。 アルコキ シ基とは炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルコキシを意味し、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロポキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキ シ、 第三ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 イ ソペンチルォキシ、 へ キ シルォキシなどがあげられる。 アルキ レ ン基とば、 炭素数 1 〜 8個の直鎖状または分枝状アルキレンを意味し、 メ チレン、 ェチレン、 1 , 1 —ジメ チルエチレン、 ト リ メ チレン、 プロピ レン、 2 —メ チル ト リ メ チレン、 2 —ェチル ト リ メ チレン、 テ トラメ チレン、 ペンタメ チレン、 ヘプタメ チレンなど力 あげら れる。 フエ二ルアルキル基とはそのァルキル基が炭素数 1 〜 4 個の直鎖状または分枝状のアルキルであって、 ベンジル、 1 — フ エ ニスレエチゾレ、 2 — フ エ ニスレエチノレ、 3 —フ エ ニ レフ *口 ピノレ、 4 —フヱニルブチルなどを示し、 かつ、 それらのフヱニル環上 には 1 〜 3個のハロゲン基、 炭素数 1 〜 8値の直鎖状または分 枝祅アルキル基または炭素数 1 〜 8個の直鎖状または分技状ァ ルコキシ基で置換されていてもよい。 アルコキシアルキル基と はそのアルコキシ基およびアルキル基がそれぞれ炭素数 1 〜 4 倔の直鎮扰またば分技状のアルコキシおよびアルキルであって、
    [0023] 2 —メ トキシェチル、 2 —エ トキシェチル、 3 —メ トキシプロ ピル、 3 —エ トキシプロ ビル、 メ トキシメ チル、 4 一エ トキシ ブチルなどがあげられる。 ヒ ドロキシアルキル基とはそのアル キル基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状のアルキルであ つて、 2 —ヒ ドロキシェチル、 2 —ヒ ドロキシプロ ピル、 3 — ヒ ドロキシプロ ビル、 2 —ヒ ドロキシ一 1 —メ チルェチル、 2 ，
    [0024] 3 —ジヒ ドロキシプ πピルなどがあげられる。 アルコキシ力ル ボニルアルキル基とはそのアルコキシ基およびアルキル基がそ れぞれ炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分技状のアルコキシおよ びアルキルであ って、 メ ト キ シカルボニルメ チル、 エ ト キ シカ ルボニルメ チル、 2 —メ ト キ シカルボニルェチル、 3 —ェ ト キ シ力ルボニルプロ ピルなどがあげられる。 力ルボキ シアルキル 基とは、 そのアルキル基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝 状のアルキルであって、 カルボキ シメ チル、 2 —カ ルボキ シェ チル、 1 —カ ルボキ シェチル、 3 —カルボキ シプロ ピルなどが あげられる。 ァ シルォキ シアルキル基とはそのァ シル基が炭素 数 2 〜 5個の直鎖状も し く は分枝状アル力ノ ィ ルまたはべンゾ ィ ルであり、 アルキル基が炭素数 1 〜 4偭の直鎖扰または分技 状のアルキルであ って、 2 —ァセチルォキ シェチル、 3 —ァセ チルォキ シプロ ピル、 1 一ベンゾィ ルメ チルなどがあげられる < ジアルキルア ミ ノ アルキル基とはその各アルキル基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状のアルキルであって、 2 —ジメ チ ルア ミ ノ エチル、 2 — ジェチルア ミ ノ エチル、 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル、 3 —ジェチルァ ミ ノ プロ ピルなどがあげられる - アルコ キ シカルボニル基とはそのアルコ キ シ基が炭素数 1 〜 4 個の直鎖状または分枝状アルコキシであって、 メ トキシカルボ ニル、 エ ト キ シカルボニル、 プロポキ シカルボニル、 イ ソプ D ポキ シカルボニル、 ブ ト キ シカルボニル、 第 3級ブ ト キ シカル ボニルなどがあげられる。 フエニルアルコキシカルボニル基と はそのアルコキシ基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状ァ ルコ キ シであって、 ベ ンジルォキ シカノレボニル、 2 —フ エ ニル ェ ト キ シカノレポニル、 3 —フ エニルプロ ポキ シカルボニル、 4 一フエ ニルブ ト キ シカルボ二ルなどがあげられる。 ァ シル基と は炭素数 2〜 5個の直鎖状または分枝状アルカノ ィ ル （ァセチ ル、 プロ ピオニル、 ブチリ ル、 ピ ロイル、 バレリ ルなど） ま たはべンゾィ ルである。 ァシルォキシ基とはそのァシル基が炭 素数 2〜 5個の e鎖状または分技状アル力ノ ィ ルまたはべンゾ ィ ルであって、 ァセ トキシ、 プロ ピオニルォキシ、 ブチリルォ キシ、 ピバロイ ルォキシ、 レリ'ルォキシ、 ベンゾィ ルォキシ などがあげられる。 R 1 、 R 2 が隣接する窒素原子と結合して 形成される複素環としては複素原子として、 さらにアルキル基 もしく はヒ ドロキシアルキル基で置換されていてもよい窒素、 酸素または硫黄を少なく とも 1俪有していてもよい 5〜 7員環 であり、 1 一ピロ リ ジニル、 ビペリ ジノ、 1 ーピぺラジュル、 4 —メチルー 1 ーピぺラジュル、 モルホ ノ、 チオモルホリ ノ、 4 —ェチ レー 1 ーピぺラジュル、 4— ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 1 —ピペラジニル、 1 _ホモピペラジニル、 4 一メ チル一 1 一ホモピぺラジュル、 2 —ォキソー 1 —ピロ リ ジニルなどがあ げら lる。
    [0025] 一般式 （ I ) の化合物の医薬上許容し得る塩とは塩酸塩、 硫 酸塩、 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 フマール酸 塩、 マレイ ン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 リ ンゴ酸塩、 マン デル酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩などの 酸付加塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 リ チウム塩、 マグネシ ゥム塩、 カルシウム塩などの金属塩、 アンモニゥム塩、 ト リ エ チルァ ミ ン塩などのア ミ ン塩 （第 4級ア ンモニゥム塩も含む） 、 アルギニン塩、 リ ジン塩、 オル二チン塩などのア ミノ酸との塩 などがあげられる。 また、 水和物 （ 1水和物、 ½水和物、 3/2 水和物など） やその他の溶媒和物も本発明に包舍される。
    [0026] 上記一般式 （ I ) おいて、 z 1 および Z 2 の少な く とも一方 が酸素である化合物が好ま しい。
    [0027] 一般式 （ I ) の化合物およびその医薬上許容しう る塩の特に 好ま しい化合物として次の化合物が例示される。
    [0028] 3 — 〔 4 一 （ 1 —メ チルー 2 — ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フ ェニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン一 1 ー ィ ル 酢酸、
    [0029] 3 — 〔 4 一 （ 1 一メ チル一 2 —ジメ チノレア ミ ノ エ ト キ シ） フ ェニル〕 一 1 H— ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン一 1 ー ィ ル 酢酸ェチル、
    [0030] 3 — ( 4 - ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エニス 〕 一 1 H ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジ ン一 1 — ィ ル酢酸、
    [0031] 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン一 1 — ィ ル酢酸ェチル、
    [0032] 1 一 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エニル〕 一 3 —フ エ 二ルー 1 H— ピラ ゾ口 ( 3 , 4 一 b 〕 ピ リ ジ ン、
    [0033] 1 一 〔 3 — （ 2 —メ チル一 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキ シ） フ ヱニル〕 一 3 — フ エニル一 1 H— ピラ ゾ□ ( 3 , 4 一 b 〕 ピ リ ジ ン、.
    [0034] 1 — ( 4 ーメ チノレフ エニル） 一 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジ ン、
    [0035] 1 一 〔 3 — （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フ エ ニル〕 一 3 - Γ 4 - ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラゾ口 C 3 ; 4 — b 〕 ピリ ジン、
    [0036] - ( 2 —ジェチルア ミノ エチル） 一 3 — 〔 3 — ( 4 —フル オロフェニル） 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ] ビリ ジン一 1 一ィ ル〕 フエノ キシ酢酸ア ミ ドおよび
    [0037] 3 — { 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエ二 ル〕 一 1 H —ピラゾ口 [ 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 —ィル } プ ロピオン酸ならびにそれらの医薬上許容しうる塩。
    [0038] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば以下の方法によ り製造できる。
    [0039] (1) 一般式
    [0040]
    [0041] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0042] で表わされる化合物と一般式
    [0043] X 1 - A 1 - Β 1 ( I )
    [0044] (式中、 X 1 は塩素、 臭素などのハロゲンまたはメ タ ンスルホ 二ルォキシ、 ノ、。ラ トルェンスルホニルォキシ基などの脱離容易 な基を表わし、 他の記号ば前記と同義である。 ）
    [0045] により表わされる化合物とを反応させるか、 または一般式 人
    [0046] X
    [0047] (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表わされる化合物と一般式
    [0048] X 1 - A2- B 2 ( V )
    [0049] (式中、 各記号は前記と同義である'。 ) により表わされる化合物とを反応させる方法。
    [0050] ただし、 一般式 （ I ) の化合物のう ち、 一般式
    [0051]
    [0052] A2 -B2
    [0053] (式中、 各記号は前記と同義であるが、 1一 と一 Az— B2が同一である場合に限る。 ）
    [0054] により表わされる化合物または一般式
    [0055] (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表わされる化合物については、 一般式
    [0056]
    [0057] (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表わされる化合物またば一般式
    [0058]
    [0059] (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表わされる化合物と一般式 （ ΠΙ ) の化合物を反応させる ことによ つても製造される。
    [0060] 各反応条件は使用する原料化合物中の置換基の種類により適 宜選択され、 好ま し く はベンゼン、 ト ルエ ン、 キシレン、 ピリ ジン、 エタノ ール、 イ ソプロ ピノレアノレコール、 エチレングリ コ ールジメ チルエーテル、 ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジォキサンな どの反応に不活性な溶媒中、 必要に応じて水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リ エ チルァ ミ ンなどの脱酸剤を用い、 0 〜 2 5 0 。Cの温度で進行す る。'
    [0061] こ こで、 原料化合物のう ち、 たとえば 1 — ( 3 —ヒ ドロキシ フエニル） 一 3 —フエニル一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ビ リ ジンは、 2 —ク ロ ロ ー 3 —べンゾイ ノレ ビリ ジンと 3 —メ トキ シフヱニル ヒ ドラジンとをピリ ジン中で加熱還流する こ とによ り、 対応する ヒ ドラゾンを得、 ついで、 炭酸カ リ ゥムを脱酸剤 と して用い、 イ ソペンチルアルコール中で、 加熱還流する こ と により、 閉環させ、 1 — ( 3 —メ トキシフエ二ル） 一 3 —フヱ 二ルー 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンを得、 そのメ ト キシ基をプチルメ ルカブタ ン一塩化アルミ ニウムの系を用いて 切断する こ とにより得られる。
    [0062] (2) 一般式
    [0063] 0
    [0064] II
    [0065] C ― V
    [0066] ( X ) (式中、 X 2 はフ ッ素、 塩素、 臭素などのハロゲンを示し、 他 の記号は前記と同義である。 ）
    [0067] により表わされる化合物と一般式
    [0068] H 2 N N H - Y2 (XI)
    [0069] (式中、 Y2 は前記と同義である。 ）
    [0070] により表わされる化合物とを脱水縮合させ、
    [0071] V
    [0072] により表わされる化合物を得、 さ らにこの化合物を閉璟させる 方法。
    [0073] 脱水縮合の反応条件ば、 化合物 （ X ) 、 (XI) 中の置換基の 種類により適宜選択され、 好ましく はベンゼン、 トルエ ン、 キ シ レ ン、 ピリ ジ ン、 ジォキサ ン、 ジエチ レ ングリ コールジメ チ ルエーテルなどの反応に不活性な溶媒中、 必要に応じてモレキ ユラーシーブ、 塩化カルシウムなどの脱水剤を用いて.、 δ 0〜 2 5 0 ΐの温度で進行する。 閉環反応は好ましく はピリ ジン、 ベンゼン、 ト ルエン、 キ シ レ ン、 プロノヽ'ノ ー レ、 ブタノ ール、 ペンタノールなど反応に不活性な溶媒中、 必要に応じて炭酸水 素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 2 —ア ミノ ビリ ジンなどの脱酸剤を用い、 5 0〜 2 5 0 'Cの温度で進行する。
    [0074] また、 化合物 （ X ) と化合物 （Π) をベンゼン、 トルエ ン、 キ シ レ ン、 ジォキサ ン、 ジエチ レ ングリ コールジメ チルエーテ ル、 ピリ ジンなどの適当な溶媒中で、 必要に応じて適当な脱水 剤や脱酸剤を用いて、 1 0 0〜 2 5 0 ての温度で反応させる こ とにより、 化合物 （XII)を単離する こ とな く 、 目的化合物 （ I ) が得られる こ ともある。
    [0075] (3) 一般式
    [0076] Z1 -— A Λ 1 — B1
    [0077] X N (XIII )
    [0078] H
    [0079] (式中、 各記号.は前記と同義である。 ）
    [0080] により表わされる化合物と一般式
    [0081] X ' Y 3 (XIV)
    [0082] (式中、 γ 3 は式 ： 一 Β 2 により表わされる基、 アルキ ル基、 フエ ニルアルキル基、 ァノレコ キ シアルキル基、 ヒ ドロキ シアルキル基、 アルコ キ シカルボニルァノレキル基、 カ ルボキ シ アルキル基、 ァ シルォキ シアルキル基を示し、 X 1 は前記と同 我 ある β )
    [0083] により表わされる化合物とを反応させる方法。
    [0084] 反応条件は用いる原料化合物中の置換基の種類により適宜選 択され、 好ま し く はベンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン、 ジメ チル ホノレムア ミ ド、 ピ リ ジ ン、 ク ロ ロ ホゾレム、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジ ク ロ ロェタ ン、 メ タノ ール、 エタノ ールなどの反応に不活性な 溶媒中、 必要に応じて、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 ト リ ェチルァ ミ ンなどの脱酸 1 4
    [0085] 剤を用い、 0〜 2 5 0 ての温度で進行する
    [0086] (4) 一般式
    [0087]
    [0088] (式中、 X3 は水酸基、 またはハロゲン基などの脱離容易な基 を示し、 他の記号は前記と同義である。 ）
    [0089] により表わされる化合物と一般式
    [0090] R 1
    [0091] H N く (XVI) ： C
    [0092] R2
    [0093] (式中、 各記号ば前記と同義である。 ： Γ
    [0094] により袠わされる化合物を反応させるか、 または一般式
    [0095]
    [0096] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0097] により表わされる化合物と一般式 （XVI)の化合物を反応させる 方法。
    [0098] 反応条件は、 原料化合物中の置換基の種類により適宜選択さ れ、 好ま し く はク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロメ タ ン、 ジメ チルホル ムア ミ ド、 ジォキサン、 ピリ ジン、 ト ルエ ンなどの反応に不活 性な溶媒中、 必要に応じて ト リ ヱチルァ ミ ン、 炭酸カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ゥムなどの脱酸剤、 またはジ シク ロへキシルカノレボジイ ミ ド 、 N , N ' 一力ノレボニルジイ ミ ダゾ一ルなどの縮合剤、 あるいはク ロ 口炭酸ェチル、 ク ロ 口炭 酸ィ ソプロ ピルなどの混合酸無水物を形成する試薬などを用い て 0 〜 2 0 0 。Cの温度で進行する。
    [0099] 4 — ( 1 — フ エニル一 1 H — ピラ ゾ口 ( 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン一 3 —ィ ル） フエノ キシ酢酸は、 3 — ( 4 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 — フエニル一 1 H — ビラ ゾロ 〔 3 , 4 - 1 ピ リ ジ ンにブロモ酢酸ェチルを炭酸力 リ ゥムを脱酸剤と して、 ジメ チ ルホルムア ミ ド中で皮応させ、 4 — ( 1 —フエ二ルー 1 H —ピ ラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ビリ ジ ン一 3 — ィ ル） フヱ ノ キ シ酢酸ェ チルを得、 ついで水酸化ナ ト リ ゥムを用いて加水分解する こ と によって得られる。
    [0100] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 ギ酸、 酢酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 クェ ン酸、 酒 石酸、 リ ンゴ酸、 マ ンデル酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 トルエ ンス ルホ ン酸などの無機酸、 有機酸などと常法により処理する こ と により対応する酸付加塩とする こ とができる。
    [0101] また、 カルボキシル基を有する化合物の場合には、 常法によ り ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 リ チウ ム塩、 マグネ シウ ム塩、 カルシウ ム塩などの金属塩、 ア ンモニゥ ム塩、 ト リ ェチルア ミ ン塩などのア ミ ン塩 （第 4級ア ンモニゥム塩を舍む） 、 アルギ ニン塩、 リ ジン塩、 オル二チン塩などのア ミ ノ酸との塩にする こ とができ る。
    [0102] また、 本発明の一般式 （ I ) の化合物およびその医薬上許容 し得る塩にば光学異性体の存在するものも舍まれるが、 本発明 ばこれら個々の異性体およびこれらの混合物のいずれをも包含 するものである。 光学活性体はラセ ミ体を分別結晶、 種々のク ロマ トグラフ ィ 一などの公知の手段により分割するか、 または 光学活性な原料化合物を用いるこ とによって得られる。
    [0103] 本発明の化合物は、 免疫機能不全による疾患動物などを用い た各種薬理実験において、 すぐれた白血球貪食能亢進作用、 マ クロファージ貪食能亢進作用、 白血球数回復作用、 感染抵抗賦 活作用、 抗腫瘍作用、 免疫能改善作用などを有することが明ら. かにさ、れた。 したがって、 本発明化合物は制癌剤などによる化 学療法に伴う白血球減少症、 手術後などの生体防御能低下によ る感染症、 7レルギ一性疾患、 ェリ テマ トーデス、 慢性関節リ ゥマチなどの自己免疫疾患、 癌などの予防または治療に用いる ことができる。
    [0104] 次に、 本発明の化合物の薬理作用を具体的に実験方法ととも に示す。
    [0105] 実験例 1 S血球貪食能亢進作用
    [0106] ス ト ツセル （ Stossel) らの方法 〔ジャーナル * ォブ - ク リ ニ 力 レ · イ ンべスティケーシヨ ン ' ( Journal of CI inical Investigation)第 5 1卷、 6 1 5頁、 1 9 7 2年） に準じて行 なつた。
    [0107] I C Rマウス （体重 3 0 〜 3 5 g ) にグリ コーゲンを腹腔内 投与し、 2時間後に腹水白血球を採取し、 5 X 1 06 個/威の 白血球懸濁液を調製し、 こ の懸濁液 2 0 0 に試験化合物を加 え、 さ らに 1 0 0 /^のマウス血清および 1 0 0 のィース ト死 菌 （ 1 X 1 08 個 Z ） を加え、 3 7 てで 2 0分間イ ンキュべ ーシ ョ ンした。 次いで、 反応液中の約 2 0 0個の白血球を顕微 鏡 （倍率 X 4 0 0 ) 下で観察し、 1個以上のイース ト死菌を貪 食した白血球数を計数した。 対照の白血球の貪食率に対し、 試 験化合物 0. 1 M添加時の相対的割合を百分率で箕出した。 実験例 2 白血球数回復作用
    [0108] I C Rマウス （体重 2 0〜 2 5 g ) に 2 0 0 rag/kgのシク ロ ホスフ ァ ミ ドを腹腔内投与し、 投与翌日に試験化合物 0. 3 nig/ kgを経口投与または試験化合物 0. 1 nigZkgを静脈内投与した。 シク ロホスフ ァ ミ ド投与後 4 日 目に 1 C Rマウ スの血液を採取 し、 白血球数をコールター ' カウ ンタ一により測定した。 シク 口ホスファ ミ ド投与マウ スの末梢白血球数に対する相対的割合 を百分率で算出した。
    [0109] 以上の実験例 1 および 2 の結果を下記の表に示す。
    [0110] 第 1 表
    [0111]
    [0112] 実験例 3 抗腫瘍実験
    [0113] 雄性 C D F t マウス （ 8週令） に 1 06 個の I M C癌細胞 (微生物化学研究所由来） を腹腔内移植し、 移植翌 Bより被検 化合物を 1 日 1画、 5日簡連日腹腔内投与した。 1群 3または 6匹のマウスの生死を観察し、 MS T (Mean Survival Time) から、 TZC { % ) = (処置群の M S T.Z対照群の M S T ) X 1 0 0を求めた。
    [0114] 結果を下記の表に示す。 第 2 表
    [0115] 実験例 4 急性毒性実験
    [0116] 実施例 6 2 (3)の化合物をマウスに経口および腹腔内投与した ところ、 それぞれ 1 0 0 0 mg / kgおよび 3 0 0 mg / kgで死亡例 は観察されなかった。
    [0117] 一般式 （ I ) の化合物またはその医薬上許容し得る塩もし く は水和物などの溶媒和物を医薬として用いる場合、 それ自身ま たは薬理学上許容される適宜の担体、 賦形剤、 希釈剤などと混 合し、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤などの形態で経口的ま たは非経口的に投与するこ とができる。 投与量は対象疾患、 症 状、 年齢または投与方法などによって変動し得るが、 通常、 成 人 1 B当たり、 経口投与の場合、 1 0 〜 5 0 0 mg程度、 非経口 投与たとえば静脈内投与の場合、 0. 1 〜 1 0 0 mg程度であり、. これを 1 回または数 11に分けて投与するこどができる。 以下、 原料化合物調製用の参考例および本発明化合物調製の ための実施例により、 本発明を具体的に説明する力;、 本発明は これらに限定されるものではないことはいうまでもないところ である。
    [0118] 参考例 1
    [0119] 2 —ク ロ ロ ー 3 — ピ リ ジル ' 4 —メ ト キ シフエ二ル ， ケ ト ン 3 0 gおよび 4 一メ チルフ エニルヒ ドラ ジ ン 1 8 gをピリ ジ ン
    [0120] 3 0 0 に溶解し、 6時間加熱還流する。 反応液を減圧下濃縮 し、 イ ソプロピルエーテルを加えて結晶化させると、 2 —クロ 口 一 3 — ピリ ジル ' 4 ーメ ト キ シフ エ二ル · ケ ト ン ' 4 ーメ チ ルフヱニルヒ ドラゾン 2 7. 6 g が得られる。 融点 161 〜 163 'C 参考例 2
    [0121] 2 —ク ロ 口 一 3 —ピリ ジル ' 4 ーメ トキシフ エ二ル ' ケ ト ン '
    [0122] 4 ーメ チルフヱニルヒ ドラゾン 27. 6 gおよび炭酸カ リ ウ ム 27. 6 gをイ ソ ペンチルァルコール 2 5 0 に懸濁し、' 1 6時間攪拌 還流する。 反応液を減圧下濃縮後、 ク ロ口ホルム—水で抽出し、 有機層を濃縮し、 へキサ ンを加え結晶化させると、 3 — ( 4 - メ トキ シフエニル） 一 1 — ( 4 —メ チルフエニル） 一 1 H — ピ ラゾロ C 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジン 1 7. 7 gが得られる。 融点 143 〜 1 4 5 'C
    [0123] 参考例 3
    [0124] 無水塩化アルミ ニウム 2 2. 4 gをジク ロ ロメ タ ン 2 5 O ffigに 懸濁し、 攪拌下ブチルメ ルカプタ ン 2 2. 4 m£を加える。 室温で 1時間攪拌後、 氷冷下、 3 — ( 4 —メ トキ シフ ヱ ニル） — 1 — ( 4 一メ チルフ エニル） 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 - b } ピ リ ジン 1 Ί. 7 gを加える。 室温で 4時間攪拌後、 反応液を氷水約 1 £ に注ぐ。 折出した結晶を濾取し、 水洗後、 メ タノ ールから 再結晶すると、 3 — ( 4 — ヒ ドロキシフエニル） 一 1 — ( 4 — メ チルフエニル） 一 1 H — ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 1 3. 8 が得られる。 融点 2 0 1 〜 2 0 3 'C
    [0125] 参考例 4
    [0126] 2 —ク ロ ロー 3 —ピリ ジル ' フエニル ' ケ ト ン 6. 5 gおよび
    [0127] 3 —メ トキシフエニルヒ ドラジン 4. 2 gをピリ ジン 4 0 に溶 解し、 1 5時間加熱還流する。 反応液を減圧下濃縮し、 へキサ ンを加えて結晶化させると、 2 —クロロ ー 3 —ピリ ジル ' フエ 二ル · ケ ト ン ' 3 —メ トキシフエ二ルヒ ドラゾン 8. 5 gが得ら れる。 融点 1 4 1 〜 1 4 3 て
    [0128] 参考例 5
    [0129] 2 —ク ロ ロー 3 —ピリ ジル ' フエニル ' ケ ト ン ' 3 —メ トキ シフエニルヒ ドラゾン 4. 3 gおよび炭酸カ リ ウム 4. 3 gをイ ソ ペンチルアルコール 3 0 に懸濁し、 1 8時間攪拌還流する。 反応液を減圧下濃縮後、 ク ロ口ホルム—水で抽出し、 有機層を 濃縮し、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ ー （ク ロ口ホルム で溶出） で精製する。 へキサンを加え結晶化させると、 1— ( 3 —メ トキシフエ二ル） 一 3 —フエ二ルー 1 H —ビラゾロ 〔 3 ,
    [0130] 4 - b j ピリ ジン 2. 1 gが得られる。 融点 1 0 2 〜 1 0 5 。C 参考例 6
    [0131] 無水塩化アルミニウム 4 5. 1 gをジク ロ 口メ タ ン 4 0 Q i に 懸濁し、 攪拌下ブチルメ ルカプタ ン 4 5. 】 を加える。 室温で 1時間攪拌後、 氷冷下、 1 — ( 3 —メ トキシフ 二ル） 一 3 — フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔 3 > 4 — b 〕 ピリ ジン 3 4 gを加 え、 室温で 6時間攪拌する。 反応液を氷水約 2 £に注ぎ.、 折出 する結晶を濾取し、 水洗すると、 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフヱ二 ル） 一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4 - b } ピリ ジン 3 3. 0 gが得られる。 融点 1 4 2〜 1 4 4 'C
    [0132] 参考例 1〜 6 と同様にして、 以下の化合物が得られる。
    [0133] ◎ 3 — （ 4 —ク ロ 口フエニル） 一 1 — ( 4 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン、 融点 1 8 6 〜 ί 8 8 'C
    [0134] ◎ 1 — ( 2 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4— b 〕 ピリ ジン、 融点 1 2 5〜 1 2 7で
    [0135] ◎ 3 — ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 —フエ二ルー 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 — b ) ピリ ジン、 融点 1 7 8〜 1 8 1 X
    [0136] ◎ 3 — ( 4 —ク ロ口フエニル） 一 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b 〕 ピリ ジン、 融点 1 3 6 〜 1 3 8 'C
    [0137] ◎ 1 - ( 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 — ( 4 —ヒ ドロキシ フエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン、 融点 1 5 2〜 1 5 4 'C
    [0138] ◎ 3 — ( 4 —フノレオロフェニル） 一 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフ ェニル） 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン、 融点 1Π 〜： I 7 3て
    [0139] ◎ 1 — ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン、 融点 1 8 5〜 1 8 6 ΐ
    [0140] ◎ 3 — （ 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 1 一メ チル一 1 H—ピ ラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン、 融点 1 9 3〜 1 9 5 。C
    [0141] ◎ 3 — ( 4 —フルオ ロ フ ェ ニル） 一 1 一 （ 3 — ヒ ド ロキ シフ ェニル） — 1 H — イ ンダゾ一ル、 融点 1 6 6 〜： I 6 7 。C
    [0142] ◎ 1 — ( 3 — ヒ ド ロキ シフエ ニル） 一 3 — フエ ニル一 1 H— ィ ンダゾ一ル、 融点 1 2 5〜 ： L 2 7 。C
    [0143] ◎ 1 一 （ 3 — ヒ ド口キ シフ エニル） 一 6 —メ チルー 3 —フ エ 二ルー 1 Η — ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン、 融点 1 5 6〜 1 5 8 て
    [0144] 実施例 1
    [0145] 1 — ( 4 ー ヒ ドロ キ シフ.ェニル） 一 3 — フ エ ニル一 1 H — ピ ラゾロ 〔 3， 4 一 b 〕 ピ リ ジ ン 7. 0 g、 3 —ジメ チルア ミ ノ プ 口 ピルク ロ ラ イ. ド 3. 6 g および炭酸カ リ ウ ム 3. 7 g をジメ チル ホルムア ミ ド 1 0 0 に懸濁し、 1 0 0 °C で 4時間撹拌する。 溶媒を減圧下留去後、 ク ロ口ホルム一水で抽出する。 有機層を 濃縮し、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム メ タノ ール == 2 0 ： 1 で溶出） で精製後、 マレイ ン酸を加え塩 とする。 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 1 一 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキ シ） フ エ ニル〕 一 3 — フ ェ ニルー 1 H — ピラゾ口 〔 3， 4 - b ) ピ リ ジ ン · マ レイ ン酸 塩 7. 2 gが得られる。 融点 1 3 3〜 1 3 6 て
    [0146] 実施例 2
    [0147] 3 — （ 4 一ブロモフ エ 二ノレ ） 一 1 — ( 4 ー ヒ ド ロキ シフ エ 二 ル） 一 1 H — ピラ ゾ口 ( 3 , 4 - b ] ピ リ ジ ン 4. 0 g、 2 — ジ ェチルア ミ ノ エチルク ロ ラ イ ド 1. 8 g および炭酸カ リ ウ ム 1. 7 gをジメ チルホルムア ミ ド 6 0 に懸濁し、 1 0 0 てで 6時間 撹拌する。 溶媒を減圧下留去し、 トルエン—水で抽出する。 有 機層を濃縮し、 マレイ ン酸を加え塩とする。 得られた粗結晶を 酢酸ェチルから再結晶すると、 3 — （ 4 ーブロモフヱニル） 一 1 — 〔 4 — ( 2 —ジェチルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H 一ビラゾロ 〔 3， 4一 b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩 3. 0 gが得 られる。 融点 1 3 5〜 1 4 0
    [0148] 実施例 3
    [0149] 1 — ( 3 —ヒ ド πキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H —ピ ラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 4. 0 g、 3 —ジメ チルァ ミノ 一 2 —メ チルプロピルク ロライ ド 2. 6 gおよび炭酸カ リ ウム 2. 3 gをジメチルホルムア ミ ド 7 0 に懸濁し、 1 0 0 てで 6時間 撹拌する。 溶媒を減圧下留去し、 マレイ ン酸を加え塩とする。 ' 得られた粗結晶を酢酸ェチル—ヱタノールの混合溶媒から再結 晶すると、 1 一 〔 3 — （ 3 —ジメ チルア ミノ ー 2 —メ チルプロ ポキシ） フエニル〕 一 3 —フエニル一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 - ) ピリ ジン ' マレイ ン酸塩 5. 2 gが得られる。 融点 1 3 4 〜 1 3 6て
    [0150] 実施例 4
    [0151] 3 - ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） ー 1 一 （ 4 一メ チルフエ二 ル） 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 4· 5 g、 3 —ジ メ チルァ ミノ プロ ビルク π ライ ド 2. 2 gおよび炭酸力 リ ウム 2. 3 gをジメ チルホルムア ミ ド 1 5 に懸濁し、 1 0 0 'Cで 4 時間撹拌後、 トルエ ン一水で抽出し、 有機層を濃縮する。 マレ ィ ン酸を加え塩とし、 得られた粗結晶をェタノールから再結晶 する と、 3— C 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエ二 ル〕 一 1 — ( 4 —メ チルフ エニル） 一 1 H— ビラゾロ 〔 3 , 4 一 b 〕 ピリ ジン ' マ レイ ン酸塩 4. 0 gが得られる。 融点 1 3 8 〜 1 4 0 °C
    [0152] 実施例 5
    [0153] 3 — ( 4 一フルオ ロ フ ェニル） — 1 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 1 H— イ ンダゾール 5. 3 g、 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピルク ロライ ド 2. 5 gおよび炭酸カ リ ウム 2. 7 gをジメ チルホ ルムア ミ ド 1 5 に懸濁し、 1 0 0 °Cで 4時間撹拌後、 ト ルェ ン一水で抽出する。 有機層を濃縮後、 マ レイ ン酸を加え塩とす る。 得られた粗結晶を酢酸ヱチルから再結晶すると、 3 — （ 4 —フルオ ロ フェニル） 一 1 一 〔 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ポキ シ） フ ヱニル〕 一 1 H—ィ.ンダゾール ' マ レイ ン酸塩 5. 0 gが得られる。 融点 1 1 (？ 〜 1 1 2 て
    [0154] 実施例 6
    [0155] 3 — （ 4 —フルオ ロ フ ェニル） 一 1 — ( 3 — ヒ ドロキ シフエ ニル） 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン 5. 0 g、 N , N— ジェチルブロモアセ ト ア ミ ド 3. 5 gおよび炭酸カ リ ウ ム 2. 5 gをジメ チルホルムア ミ ド 7 5 に懸濁し、 6 0 'Cで 5時 間撹拌する。 溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチルー水で抽出する。 有機層を濃縮し、 イ ソプロ ピルエーテルを加え、 結晶化させ、 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 N > N—ジェ チルー 3 — 〔 3 — ( 4 — フノレオ ロ フェ ニル） 一 1 H— ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ] ピ リ ジ ン一 1 一ィ ル〕 フ エ ノ キ シ酢酸ア ミ ド 2. 8 gが得られる。 融点 1 0 2〜 1 0 5 て
    [0156] 実施例 Ί 1 — ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H—ピ ラゾロ 〔 3， 4 - b ) ピリ ジンと 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルク 口 ライ ドとを用いて、 上記実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理す ることにより、 1 一 〔 4一 （ 2 —ジメ チルア ミノ エ トキシ） フ ェニル〕 一 3 —フエニル一 1 H—ビラゾロ ( 3 , 4 一 b〕 ピリ ジン - マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 2 3〜 1 2 6 て 実施例 8
    [0157] 1 — ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H—ピ ラゾロ 〔 3 , 4 - b 1 ピリ ジンと 4 ージメ チルア ミ ノ ブチルク 口ライ ドとを用いて、 上記実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理す る ことにより、 1 一 〔 4 一 （ 4—ジメ チルア ミノ ブ トキシ） フ ェニル〕 一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 1 2〜 1 1 5 'C 実施例 9
    [0158] 1 - ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H—ピ ラゾロ 〔 3， 4 — b 〕 ピリ ジンと 2 —ジェチルア ミ ノ エチルク 口ライ ドとを用いて、 上記実施例 1〜 6 と同様に反応 ♦ 処理す る ことにより、 1 一 〔 4 — ( 2 —ジェチルア ミ ノ エ トキシ） フ ェニル〕 一 3 —フエニル一 1 H—ビラゾロ ( 3 , 4 - b ) ピリ ジン . マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 1 0〜 1 1 5 'C 実施例 1 0
    [0159] 1 一 （ 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H—ピ ラゾロ 〔 3 , 4 - b } ピリ ジンと 3 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 —メ チルプロピルク ロライ ドとを用いて、 上記実施例 1〜 6 と同様 に反応 ' 処理することにより、 1 一 〔 4 — ( 3 —ジメ チルア ミ ノ ー 2 —メ チルプロポキシ） フエニル〕 一 3 —フエ二ルー 1 hT 一ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 4 3〜 1 4 6
    [0160] 実施例 1 1
    [0161] 3 - ( 4 一ク ロ 口フエニル） 一 1 — ( 4 —ヒ ドロキシフヱ二 ル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ビリ ジンと 3 —ジメ チル ァ ミ ノ プロ ピルク ロ ライ ドとを用いて、 上記実施例 1 〜 6 と同 様に反応 · 処理する こ とによ り、 3 — （ 4 —ク ロ コフヱニル） 一 1 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン · マレイ ン酸塩が得ら れる。 融点 1 6 2〜 1 6 5 'C
    [0162] • 実施例 1 2
    [0163] 3 — （ 4 —ブロモフエニル） 一 1 — ( 4 ーヒ ドロキシフヱ二 ル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジンと 3 —ジメ チル ァ ミ ノ プロ ビルク 口 ライ ドとを用いて、 実施例 1〜 6 と同様に 反応 ' 処理する こ とにより、 3 — ( 4 —プロモフヱニル） 一 1 一 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H 一ピラゾ π 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 6 2〜 1 6 5 'C
    [0164] 実施例 1 3
    [0165] 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H— ピ ラゾロ 〔 3 , 4 - b ] ピリ ジンと 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルク 口 ライ ドとを用いて、 実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理する こ とにより、 1 一 〔 3 — （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキ シ） フエ二 ル〕 一 3 —フエニル— 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン · 2マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 1 7〜 1 2 0 'C
    [0166] 実施例 1 4
    [0167] 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフエ二ゾレ） 一 3 —フエ二ルー 1 H—ピ ラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジンと 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル クロライ ドとを用いて、 実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理する と、 1 — 〔 3 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 — 3 —フエ二ルー 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マ レイ ン酸塩が得られる。 融点 1 2 0〜 1 2 3て
    [0168] 実施例 1 5
    [0169] 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H—ビ ラゾロ 〔 3 , 4— b 〕 ピリ ジンと 2 —モルホリ ノ ェチルク ロラ ィ ドとを用いて、 実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 一 〔 3 — （ 2 —モルホリ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 3 —フエ二 ル一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ビリ ジン ' マレイ ン酸塩が 得られる。 融点 1 4 0〜 1 4 2 'C
    [0170] 実施例 1 6 '
    [0171] 3 - ( 4 —ク ロ口フエニル） 一 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b〕 ピリ ジンおよび 2 —ジ チルア ミ ノ エチルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に 反応 · 処理する と、 3 — ( 4 —ク ロ ロフヱニル） 一 1 — 〔 3 — ( 2 —ジメ チルァ ミノ エ ドキシ） フエニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b〕 ピリ ジン · マレイ ン酸塩が得られる。 融点 140 〜 ： I 4 3 て
    [0172] 実施例 1 7
    [0173] 1 一 （ 2 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H—ピ ラゾロ ( 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 2 —ジメ チルア ミ ノ エチ ルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理する と、 1 一 〔 2 — （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マレ ィ ン酸塩が得られる。 融点 1 5 3〜 1 5 7 て
    [0174] 実施例 1 8
    [0175] 1 一 （ 2 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H—ピ ラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理す る と、 1 一 〔 2.— （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 — 3 —フエニル一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マ レイ ン酸塩が得られる。 融点 1 2 3〜 1 2 5 'C
    [0176] 実施例 1 9
    [0177] 3 — （ 4 一フルオロフェニル） 一 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジンおよび 2 —ビ ペリ ジノ エチルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反 応 ' 処理する と、 3 — （ 4 一フルオロフヱニル） 一 1 一 〔 3 —
    [0178] ( 2 — ピベリ ジノ エ トキ シ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 一 b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 4 9〜
    [0179] 1 5 1
    [0180] 実施例 2 0
    [0181] 3 — （ 4 一フルオロ フェニル） 一 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ジ メ チルァ ミ ノ プロ ピルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同 様に反応 ' 処理する と、 3 — ( 4 —フルオロフヱニル） 一 1 一 〔 3 — （ 3 -ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マレイ ン酸塩 ' 1ノ 2水和 物が得られる。 融点 1 0 2〜 1 0 5 て
    [0182] 実施例 2 1
    [0183] 3 - ( 4 一ク ロ 口フエニル） 一 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ジメ チルア ミノ ー 2 —メ チルプロ ピルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 3 — ( 4 —ク ロ コフヱニル） - 1 - 〔 3 — （ 3 —ジメ チルア ミ ノ ー 2 —メ チルプロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 5 0〜 1 5 2て
    [0184] 実施例 2 2
    [0185] 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ、ニル一 1 H—ビ ラゾ π 〔 3 , 4 - b ] ピリ ジンおよび 2 —ジェチルア ミ ノ エチ ルクロライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理する と、 1 — 〔 3 — ( 2 —ジェチルアミノ エ トキシ） フエニル〕 一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ] ピリ ジン ' マレ ィ ン酸塩 · 1 / 2水和物が得られる。 融点 8 6〜 9 0 て 実施例 2 3
    [0186] 3 — （ 4 —フルォ口フエニル） 一 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフヱ ニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ピ ペリ ジノプロビルク 口ライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に 反応 ' 処理すると、 3 — ( 4 —フルオロフヱニル） 一 i 一 〔 3 一 （ 3 —ビペリ ジノ プロポキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' フマール酸塩が得られる。 融点 7 3 〜 7 5 'C
    [0187] 実施例 2 4
    [0188] 3 - ( 4 — フルオ ロ フ ェニル） — 1 — ( 3 — ヒ ド ロキ シフエ ニル） 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ビ リ ジ ンおよび 3 —ジ メ チルァ ミ ノ 一 2 —メ チルプロ ピルク ロ ラ イ ドとを用いて実施 例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理する と、 3 — （ 4 一 フルオ ロ フェ ニル） 一 1 一 〔 3 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 —メ チルプロ ボ キ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン ' マ レイ ン酸塩 · 1 / 2水和物が得られる。 融点 1 2 8〜 1 3 0 実施例 2 5
    [0189] 3 — （ 4 一 フルオ ロ フェニル） — 1 一 （ 3 — ヒ ド ロキ シフ エ ニル） 一 1 H— ピラゾ口 〔 3； 4 — b 〕 ピ リ ジ ンおよび 3 —ジ メ チルア ミ ノ ブ πビルク 口 ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同 様に反応 ' 処理する と、 3 — ( 4 — フルオ ロ フ ヱ ニル） — 1 — 〔 3 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3， 4 - b } ピリ ジン · マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 1 0〜 1 1 2
    [0190] 実施例 2 6
    [0191] 3 - ( 4 —ク ロ 口 フエ ニル） — 1 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シフ エ 二 ル） 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ンおよび 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様 に反応 ' 処理する と、 3 — ( 4 —ク ロ 口フ ユ ニル） 一 1 — 〔 3 一 （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラ ゾロ ί 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン ' フマール酸塩が得られる。 融点 1 7 0〜 1 7 2 'C
    [0192] 実施例 2 7
    [0193] 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H —ピ ラゾロ 〔 3 , 4 - b 3 ピリ ジンおよび 4 —ジメ チルア ミ ノ ブチ ルク ロライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反 · 処理する と、 1 — 〔 3 — ( 4 —ジメチ^アミノ ブ トキシ） フエニル〕 一
    [0194] 3 —フエニル一 1 Η—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ビリ ジン ' フマ 一ル酸塩 · 1水和物が得られる。 融点 1 4 0〜 1 4 3 ΐ
    [0195] 実施例 2 8
    [0196] 3 - ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 1 一フエ二ルー 1 H —ビ ラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピルク ロライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · .処理す ると、 3 — 〔、4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕
    [0197] — 1 —フエ二ルー 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マ レイ ン酸塩が得られる。 融点 1 3 2〜 1 3 5 'C
    [0198] 実施例 2 9
    [0199] 3 - ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 一フエ二ルー 1 H—ビ ラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 2 —ジメ チルア ミノ エチ ルク ロライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理する と、 3 — 〔 4— ( 2 —ジメチルア ミノ エ トキシ） フエニル〕 一
    [0200] 1 —フェニルー 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マレ ィ ン酸塩が得られる。 融点 1 3 7〜 1 4 1て
    [0201] 実施例 3 0
    [0202] 3 — （ 4 —フルオロフェニル） — 1 — ( 3 —ヒ ドロキシフエ ニル） 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 > 4 - b ) ピリ ジンおよび 4 —ク 口 ロアセチルモルホ リ ンとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理する と、 4 一 { 3 - 〔 3 — （ 4 一フルオロフヱニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 一 ィ ル〕 フエノ キ シ ァセチル } モルホ リ ンが得られる。 融点 1 4 1 〜 1 4 3 て 実施例 3 1
    [0203] 3 — （ 4 ーヒ ドロキ シフエニル） 一 1 — ( 4 —メ チルフエ二 ル） 一 1 H— ビラゾロ 〔 3 , 4 - b J ピリ ジンおよび 3 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 —メ チルプロ ピルク ロ ライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 1 一 （ 4 —メ チルフユニル） 一 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルア ミ ノ ー 2 —メ チルプロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 ， 4 - b ] ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 7 0 〜 1 7 1 'C
    [0204] 実施例 3 2
    [0205] 3 — （ 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 一メ チル一 1 H— ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピ ルク ロライ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理する と、 1 一メ チル一 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキ シ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 2 8 〜 1 2 9 t
    [0206] 実施例 3 3
    [0207] 1 — ( 3 — ヒ ドロキシフエニル） 一 6 —メ チルー 3 —フエ二 ル一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 3 —ジメ チ ルァ ミ ノ ー 2 —メ チルプロ ピルク ロ ラ イ ドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理する と、 6 —メ チルー 1 — 〔 3 — ( 3 —ジメ チノレア ミノ 一 2 —メ チノレプロボキシ） フエニル〕 一 3 — フエニル一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン · マレイ ン 酸塩が得られる。 融点 1 2 3〜 1 2 5 て
    [0208] 実施例 3 4
    [0209] 1 - ( 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエ二ルー 1 H —ィ ンダゾールおよび 3 —ジメ チルア ミノ ー 2 —メ チルプロピルク 口ライ ドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 一 〔 3 — ( 3 —ジメ チルア ミノ ー 2 —メ チルプロボキシ） フ ヱニル〕 一 3 —フヱニル一 1 H —ィ ンダゾール ' マ レイ ン酸塩 · 2 / 5酢酸ェチル和物が得られる。 融点 5 8〜 6 3 'C
    [0210] 実施例 3 5
    [0211] 1 — ( 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 3 —フエニル一 1 H —ビ ラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン 4 gおよび 3 —ク ロ ロプ口パノ ール 3. 6 gを用いて実施例 1 と同様に反応し、 得られる粗結晶 を酢酸ェチル一ィ ソプロ ピルエーテルから再結晶する と、 1 ― 〔 4 一 （ 3 —ヒ ドロキシプロボキシ） フエニル〕 一 3 —フエ二 ルー 1 H —ピラゾ口 〔 3， 4 - b ) ピリ ジンが得られる。 融点 1 3 5〜 1 3 8 'C
    [0212] 実施例 3 6
    [0213] 4一 （ 1 一フエニル一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジ ン一 3 —ィ ル） フエノ キシ酢酸 6. 0 gおよび ト リ ェチルァミ ン 2。 1 gをク ロ口ホルム 6 0 に溶解する。 これにク ロ 口炭酸ェ チル 2. 3 gを一 3 0 てで加え 3 0分間撹拌する。 その後さらに-、 , N —ジメ チルエチレンジァ ミ ン 1. 9 gを加えた後、 徐々に 室温まで温度を上げ、 室温で 3時間撹拌する。 ク ロ口ホルムで 抽出し、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （ク ロ 口ホルム ： メ タノ ール = 2 5 ： 1 で溶出） で精製した後、 マレイ ン酸を加 え塩とする。 得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 N - ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4 — ( 1 —フエニル一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 3 —ィ ル） フエノ キシ 酢酸ァ ミ ド . マレイ ン酸塩 3. 9 gが得られる。 融点 1 6 9〜 1 7 1 。C
    [0214] 実施例 3 7
    [0215] 3 — 〔 3 — ( 4 —フルォ αフエニル） 一 1 H— ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ] ピリ ジン一 1 —ィ ル〕 フエノ キ シ酢酸 4. 0 gおよび ト リ エチルァ ミ ン 1, 3 gをク ロ 口ホルム 6 0 に溶解する。 これ にク ロ口炭酸ェチル 1. 4 gを一 4 0 てで加え 3 0分間撹拌する。 その後さらに、 エタノールァ ミ ン 0. 8 gを加えた後、 徐々に室 温まで温度を上げ、 室温で 2時間撹拌する。 ク ロ σホルムで抽 出し、 有機層を濃縮し、 得られた白色の粗結晶をジォキサンか ら再結晶すると、 Ν— （ 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 1 Η—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ] ピ リ ジン一 1 一ィル〕 フエノ キシ酢酸ア ミ ド 2. 4 gが得られる。 融点 1 6 1 〜； I 6 3 °C
    [0216] 実施例 3 8
    [0217] 3 — 〔 3 — （ 4 一フルオロフェニル） 一 ； I H — ピラゾ口 〔 3 , 4 - b .) ピリ ジン一 1 —ィ ル） フエノ キシ酢酸および 2 —ジェ チルア ミノ エチルク αライ ドを用いて実施例 3 6、 3 7 と同様 に反応 ' 処理することによって、 Ν— （ 2 —ジェチルア ミノ エ チル） 一 3 — 〔 3 — （ 4 一フルオロフェニル） 一 1 Η —ピラゾ 口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 一ィ ル） フヱノ キ シ酢酸ア ミ ド が得られる。 融点 1 3 7〜 1 3 8 'C
    [0218] 実施例 3 9
    [0219] 3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 一ィ ル〕 フエノ キシ酢酸および 4 —メ チ ルビペラジンを用いて実施例 3 6. 3 7 と同様に反応 · 処理す ると、 1 — { 3 — 〔 3 — （ 4 一フルオロフェニル） 一 1 H—ピ ラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 一ィ ル〕 フエノ キシァセチ ル } 一 4 —メ チルビペラジンが得られる。 融点 1 3 2〜 1 3 5 X
    [0220] 実施例 4 0
    [0221] 4 - ( 1 —フエニル一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン一 ·3 —ィル） フエノ キシ酢酸および 2 —ジェチルア ミ ノ エチ ルア ミ ンを用いて実施例 3 6、 3 7 と同様に反応 · 処理すると、 Ν - ( 2 —ジェチルア ミノ エチル） 一 4 一 （ 1 一フエニル一 1 Η—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b〕 ピリ ジン一 3 —ィ ル） フエノ キシ 酢酸ァ ミ ド ♦ フマ一ル酸塩が得られる。 融点 1 5 2〜 1 5 4 ·(： 実施例 4 1
    [0222] 4 - ( 1 一フエ二ルー 1 H—ビラゾロ 〔 3， 4 — b 〕 ピリ ジ ン一 3 —ィル） フエノ キシ酢酸および 4 ーメ チルピペラジンを 用いて実施例 3 6、 3 7 と同様に反応 ' 処理すると、 4 —メ チ ルー 1 一 〔 4 — ( 1 —フエニル一 1 H -ピラゾ口 〔 3 , 4 - b j ビリ ジン一 3—ィル） フエノ キシァセチル〕 ビぺラジン ' マレ ィ ン酸塩が得られる。 融点 1 8 7〜 1 8 9 て
    [0223] 実施例 4 2
    [0224] 2 —ク ロ 口 一 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルア ミ ノ プ口ポキシ） ベ ンゾィ ル〕 ピリ ジ ン 3. 0 gおよびヒ ドラ ジ ン ' 1 水和物 1 をピリ ジ ン 2 0 に溶解し、 1 8時間加熱還流する。 溶媒を留 去し、 水を加え、 析出する結晶を濾取し、 エタノールから再結 曰
    [0225] HHする と、 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H — ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン 1. 2 g が得ら れる。 融点 1 7 6 〜 1 7 7 て
    [0226] 実施例 4 3
    [0227] 2 — ク ロ 口 一 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） ベンゾィル〕 ピ リ ジ ン 1 7 gおよびヒ ド ラ ジ ン · 1水和物 8. 4 gを用いて実施例 4 2 と同様に反応 · 処理し、 得られる粗結晶 を酢酸ェチルーメ タノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 一 （ 2 ー ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フエニル〕 一 1 H — ビラゾ口 ( 3 , 4 一 b 〕 ピリ ジ ンが得られる。 融点 1 6 5 〜 1 6 7 'C 実施例 4 4
    [0228] 2 —ク ロ ロ ー 3 — 〔 4 — ( 2 — ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） ベ ンゾィ ル〕 ビ リ ジ ン 5. 8 g およびメ チルヒ ド ラ ジ ン 1. 2 g を 用いて実施例 4 2 と同様に反応 * 処理し、 マレイ ン酸塩とした 後、 酢酸ェチルから再結晶すると、 1 一メ チル— 3 — 〔 4 一
    [0229] ( 2 — ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フ エニル〕 一 1 H — ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マ レイ ン酸塩が得られる。 融点 8 8 〜 9 0 'C
    [0230] 実施例 4 5
    [0231] 2 — ク ロ ロ ー 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） ベ ンゾィノレ〕 ピリ ジ ン 6 8 gおよびヒ ドラ ジ ン ' 1水和物 2 5 ml を用い、 実施例 4 0 と同様に反応 ' 処理し、 得られた粗結晶を 舍水メ タノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 一 （ 2 —ジメ チル ア ミノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 ( 3 , 4 - b 1 ピリ ジン 2 2 gが得られる。 融点 1 3 2〜 1 3 4 'C
    [0232] 実施例 4 6
    [0233] 3 - ( 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 6. 0 gおよび炭酸カ リ ゥム 4. 1 gをジメチルホルムア ミ ド 2 0 に懸濁し、 5 0 てで 加熱撹拌下、 トルエン 5 に溶解した 4 —クロ口べンジルクロ ライ ド 3. 9 gを加える。 5 0てで 1時間撹拌後、 トルエン一水 で抽出し、 有機層を濃縮する。 マレイ ン酸を加え塩とし、 得ら れた粗結晶をエタノ ールから再結晶すると、 1 — ( 4 —クロ口 ベンジル） 一 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミノプロボキシ） フ ェニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4— b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン 酸塩 4. 5 gが得られる。 融点 1 3 6〜 1 3 8て
    [0234] 実施例 4 7
    [0235] 3 - C 4 - ( 2 —ジメ チルア ミノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン 5. 6 gおよび炭酸力 リ ゥ ム 4. 1 gをジメ チルホルムア ミ ドに懸濁し、 5 0 で撹拌する, トルエン 5 威に溶解した P — トルエンスルホ ン酸 2 —メ トキシ メ チル 5. 0 gを 1. 5時間で滴下する。 5 0 'Cで 4時間撹拌後、 トルエン一水で抽出し、 マレイ ン酸を加え塩とする。 酢酸ェチ ルから再結晶すると、 3 — ( 4 - ( 2 —ジメ チルア ミ ノエ トキ シ） フエニル〕 一 1 — ( 2 —メ トキシェチル） 一 1 H—ビラゾ π 〔 3， 4 - b ) ピリ ジン ' マレイ ン酸塩 1. 8 gが得られる。 融点 1 1 5〜 1 1 7 て . 実施例 4 8
    [0236] 金属ナ ト リ ウム 0. 5 5 gをメ タノ ール 5 に溶解し、 これに ジメ チルホルムア ミ ド 1 5 に溶解した 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキ シ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 3. 0 gを加える。 1 0 'Cで撹拌下、 N , N -ジ メ チル— 2 —ク ロ ロアセ トア ミ ド 3. 2 gを加え、 室温で 3時間 撹拌する。 ト ルエ ン一水で抽出後、 マ レイ ン酸を加え塩と し、 得られた粗結晶をエタノ ールから再結晶する と、 N , N —ジメ チルー 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ビリ ジン一 1 ーィ ル酢酸ア ミ ド . マレイ ン酸塩 1. 5 gが得られる。 融点 1 6 5 〜 1 6 7 'C 実施例 4 9
    [0237] 3 — 〔 4 一 （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b } ピリ ジンおよび 2 , 4 —ジク ロ 口 ベンジルク ロ ライ ドを用いて実施例 4 6、 4 8 と同様に反応 · 処理すると、 1 — ( 2 , 4 —ジク ロ ロベンジル） 一 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。' 融点 136 〜 1 3 8 。C
    [0238] 実施例 5 0
    [0239] 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 > 4 — b 〕 ピリ ジンおよびブチルブ口マイ ドを用いて実施例 4 6〜 4 8 と同様に反応 ' 処理する と、 1 一 ブチル一 3 — ( 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエ二 ル〕 一 1 H —ピラゾ口 C 3 , 4 - b ) ピリ ジン ' マ レイ ン酸塩 が得られる。 融点 1 1 2〜 1 1 3 'C
    [0240] 実施例 5 1
    [0241] 3— C 4 - ( 3 -ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フ エニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジンおよびク ロ 口酢酸ェチ ルを用いて実施例 4 6、 4 8 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — C 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H— ビラゾロ 〔 3， 4 - b ) ピリ ジン一 1 —ィル酢酸ェチル ' マレ ィ ン酸塩が得られる。 融点 1 0 8〜 1 1 0て
    [0242] 実施例 5 2
    [0243] 3— C 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン 5 gおよびク ロロアセ ト ン 2. 1 gを用いて実施例 4 6 と同様に反応し、 得られる粗結 晶を酢酸ェチルから再結晶する と、 1 —ァセ ト ルー 3 — ( 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 1 9〜 1 2 1 'C
    [0244] 実施例 5 3
    [0245] 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 > 4 - b ) ビリ ジンおよび 2 —ク ロロ ー 4 '
    [0246] —フルォロアセ トフヱノ ンを用いて実施例 5 2 と同様に反応 · 処理すると、 1 — ( 4 一フルオロフェナシル） 一 3 — ( 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ 口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン · 3 Z 2 フマール酸塩が得られる。 融点 1 6 5〜 1 6 9 'C
    [0247] 実施例 5 4 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フ エ ニル〕 — 1 H — ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン 6 g および 2 — ク ロ 口べンジルク ロライ ドを用いて実施例 4 6 と同様に反応 ' 処理 し、 フマール酸塩とした後、 エタノールから再結晶すると、 1 一 （ 2 —ク ロ 口ベンジル） 一 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルァ ミ ノ ェチルァ ミ ノ ） フ エニル〕 一 1 H — ピラ ゾ口 〔 3 > 4 — b 〕 ピ リ ジ ン ' フマール酸塩が得られる。 融点 1 5 5〜 1 5 7 て 実施例 5 5
    [0248] 3 — ( 4 — ヒ ド ロキ シフ エ ニル） 一 1 H — ピラ ゾ口 〔 3 , 4 一 b 〕 ピ リ ジ ン 5. 0 g、 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルク ロ ラ イ ド 4. 1 gおよび炭酸カ リ ウ ム 5. 3 gをジメ チルホルムア ミ ド 100 に懸濁し、 1 0 0 'Cで 3時間撹拌する。 溶媒を減圧下留去し、 ト ルエ ン—水で抽出後、 シリ カゲル力、ラムク ロマ トグラフィー (ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 で溶出） で精製し、 マ レイ ン酸を加えて塩とする。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーェ タ ノ ールの混合^媒から再結晶する と、 1 一 （ 2 — ジメ チルァ ミ ノ ェチル） ー 3 — 〔 4 一 （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フ ェ ニル〕 一 1 H — ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン · 2 マ レイ ン 酸塩 1. 7 gが得られる。 融点 9 6〜 9 8 て
    [0249] 実施例 5 6
    [0250] 1 — ( 3 — ヒ ド ロキ シフ エニル） 一 3 — ( 4 — ヒ ド ロ キ シフ ェ ニル） 一 1 H — ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン 2 0. 0 g、 3 —ジメ チルァ ミノ プロ ピルク ロライ ド 2 0. 1 gおよび炭酸力 リ ウ ム 2 2. 8 gをジメ チルホルムア ミ ド 3 0 0 »ώに懸濁し、 90 てで 4時間撹拌する。 溶媒を減圧下留去後、 ト ルエ ン一水で抽 出し、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル ： メ タノール = 5 ： 1で溶出） で精製後、 フマール酸を加えて塩と する。 得られた粗結晶を酢酸ェチルーメ タノールの混合溶媒か ら再結晶すると、 1 — 〔 3 — （ 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエニル〕 一 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フ ェニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3， 4 — b 〕 ピリ ジン · 2 フマー ル酸塩 8. 0 gが得られる。 融点 1 4 5〜 1 4 8 'C
    [0251] 実施例 5 7
    [0252] 3 — ( 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b〕 ピリ ジンおよび 3 —ジメチルプロビルク口ライ ドを用い て実施例 5 5、 5 6 と同様に反応 · 処理することにより、 .1 一 ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ビル） 一 3— C 4 - ( 3 —ジメ チル ァ ミノ プロポキ—シ） フエニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 > 4 - b ) ピリジン ' 2 マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 2 7〜 1 3 0て 実施例 5 8
    [0253] 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 3 — （ 4 —ヒ ドロキシフ ェニル） 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンおよび 2— ジメ チルア ミノ エチルクロライ ドを用いて実施例 5 5、 5 6 と 同様に反応 · 処理することにより、 1 一 〔 3 — ( 2 —ジメ チル ア ミノ エ トキシ） フエニル〕 一 3 — [ 4 - ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' 2 フマール酸塩が得られる。 融点 1 1 5〜 1 1 8 'C 上記実施例と同様にして製造される化合物を以下に列挙する。 © 1 — (4—メ チルフエニル） 一 3 — 〔 4 一 （2—ジメ チルァ ミノ 一 1 一メ チルエ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 一 b 〕 ピ リ ジ ン ' マ レイ ン酸塩、 融点 1 3 9 〜 1 4 0 'C
    [0254] ◎ 6 一メ チル— 1 一 （ 4 —メ チルフ エ ニル） 一 3 — ( 4 -
    [0255] ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロボキ シ） フ エニル〕 一 1 H — ピラ ゾ 口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン
    [0256] ◎ 6 —メ チルー 1 — ( 4 一メ チルフ エニル） 一 3 — 〔 4 —
    [0257] ( 3 — ジメ チノレア ミ ノ — 2 —メ チノレプロ ポキ シ） フ エ ニル〕 ― 1 H— ビラ ゾロ 〔 3 , 4 - b ) ビリ ジ ン
    [0258] ◎ 1 — ( 3 —メ チルフ エニル） 一 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チル ァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジ ン
    [0259] ◎ 1 一 （ 3 —メ チルフエニル） 一 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チル ア ミ ノ ー 2 —メ チルプロボキ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口- 〔 3 ,、 4 — b 〕 ピ リ ジ ン
    [0260] ◎ 1 一 （ 2 —メ チルフ エニル） — 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チル ァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ビラ ゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン
    [0261] ◎ 1 一 （ 2 —メ チルフエニル） 一 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメ チル ア ミ ノ ー 2 —メ チルプロボキ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン
    [0262] ◎ 1 一 〔 3 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ ー 1 —メ チルエ ト キ シ） フ エ ニル〕 一 3 — フ エ二ルー 1 H— ビラゾロ ( 3 , 4 - b ] ピ リ ジン ' マレイ ン酸塩、 融点 1 1 8〜 ： I 2 0 て
    [0263] ◎ 2 — （ 4 一メ チルフ エ ニル） 一 3 — 〔 4 一 （ 2 — ジメ チル ァ ミ ノ 一 2—メ チルエ ト キ シ） フ エ ニル〕 一 1H — ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン ' マ レイ ン酸塩、 融点 1 2 6 〜 1 2 8 て ◎ 1 — 〔 3 — ( 2 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 —メ チルエ ト キ シ） フ エニル〕 一 3 _フエ二ルー 1 H— ビラゾ口 〔 3 , 4 - b 1 ピ リ ジ ン * 3 / 2 フマール酸塩、 融点 1 3 9〜 1 4 2て
    [0264] ◎ 3 — ( 4—フルオ ロ フ ェニル） 一 1 — 〔 3 — ( 2 —ジメ チ ルァ ミ ノ 一 1 —メ チルエ トキ シ） フ エニル〕 一 1 H—ビラ ゾロ
    [0265] 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジ ン * フマール酸塩、 融点 1 4 8〜 1 4 9 て
    [0266] ◎ 3 - ( 4 —フルオ ロ フ ェニル） ー 1 一 〔 3 — （ 2 —ジメ チ ルァ ミ ノ 一 2 —メ チルエ ト キシ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口
    [0267] 〔 3 , 4 — b〕 ピリ ジ ン · 3 / 2 フマール酸 、 融点 1 7 4〜 1 7 6 ΐ -
    [0268] ◎ 3 — ( 4—ク ロ 口 フ エニル） 一 1 — 〔 3 — （ 2 —ジメ チル ァ ミ ノ 一 1一メ チルエ ト キ シ） フエニル〕 一1H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 一 b 〕 ピリ ジン ' フマール酸塩、 融点 1 5 0〜 1 5 2て
    [0269] ◎ 3 — ( 4 —ク ロ 口 フ エニル） 一 1 一 〔 3 — （ 2 —ジメ チル ァ ミ ノ 一 2 —メ チルエ ト キ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口、
    [0270] 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン · 3ノ 2 フマール酸塩、 融点 1 4 8〜 1 5 0 て
    [0271] ◎ 1 一 〔 3 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 —メ チルプロ ボキ シ） フ エニル〕 一 1 —フ エニル一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン · マレイ ン酸塩 · 2 Z 5酢酸ェチル和物、 融点 58〜60。C ◎ 1 一 （ 2 —ヒ ドロキ シェチル） 一 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チ ルァ ミ ノ プロボキ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン ' 1ゾ 2 フマール酸塩、 融点 1 6 2〜 1 6 3 'C ◎ 1 — ( 2 —ァセ ト キ シェチル） 一 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメ チ ルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 - b 〕 ピ リ ジ ン ' フマール酸塩、 融点 1 2 2〜 1 2 4 て
    [0272] ◎ N—メ チル一 3 — 〔 4 一 （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン一 1 ーィ ル酢酸ァ ミ ド · 2 フマール酸塩、 融点 1 0 2〜 1 0 5 。C
    [0273] © 6 — { 3 - 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ビリ ジ ン一 1 ー ィ ル } へキサ ン酸メ チル、
    [0274] NMR(CDC13) δ ： 1.33〜2.70(m, 12H) , 2.24 (s, 6H) , 3.60(s, 3H) , 4.07(t, 2H) , 4.53(t, 2H) , 6.93 〜8.51(7H)
    [0275] ◎ 3 - 〔 4 一 （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フ エ ニル〕 一
    [0276] 1 H— ビラゾ 〔 3 , 4 — b '〕 ピ リ ジ ン一 1 ー ィ ル酢酸ェチル · マレイ ン酸塩、 融点 1 3 8〜 1 4 0 て
    [0277] ◎ 4 - { 3 — 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 - b } ピ リ ジ ン一 1 一 イ ノレ } 酪酸ェチル · 2 フマール酸塩、 融点 1 2 1 〜 1 2 4 'C
    [0278] ◎ 3 — { 3 - 〔 4 一 （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ボキ シ） フ エ ニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン一 1 — イ ノレ } プロ ピオ ン酸ェチル * フマール酸塩、 融点 1 0 5〜 1 0 7 て
    [0279] ◎ 2 —メ チル一 2 — { 3 - 〔 4 一 （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ポキ シ） フエ ニル〕 一 1 H— ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ビ リ ジ ン — 1.ーィ ル } プロ ピオ ン酸ェチル、
    [0280] NMR(CDC13) δ ： 1.10(t, 3H) , 2.03(s, 6H) , 1.96〜2.40(m, H) , 2.30(s, 6H) , 2.52(t, 2H) , 4.01(t, 2H) , 4.12(q, 2H) , .98〜8.51(7H) ◎ 3 — C 4 - (2 —ジメ チルァ ミ ノ 一 1 —メ チルエ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸ェチノレ、
    [0281] NMR(CDC13) δ ： 1.25(t, 3H) , 1.33(d, 3H) , 2.33(s, 6H) , 2.34〜2.78(m, 2H) , 4.21(q, 2H) , 4.55 , 1H) , 5.26(s, 2H) , 6.98〜8.51(7H)
    [0282] 実施例 5 9
    [0283] 3 — （ 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 —フエニル一 1 H—ピ ラゾ σ 〔 3 , 4 - b ) ビリ ジン 3 9. 3 g、 ブロモ酢酸ェチル
    [0284] 3 4. 4 gおよび炭酸カ リ ウム 2 8. 4 gをジメ チルホルムアミ ド
    [0285] 4 0 0 ^に懸濁し、 7 0 'Cで 2時間加熱撹拌する。 反応液を減 圧下濃缩し、 ベンゼン一水で抽出後、 有機層を濃縮し、 へキサ ンを加えて結晶化させる。 得られた粗結晶をイ ソプロピルエー テルから再結晶すると、 4 一 （ 1 ーフヱニル一 1 H—ビラゾロ
    [0286] 〔 3 , 4 - b 1 ピリ ジン一 3 —ィル） フヱノ キシ酢酸ェチル 28 gが得られる。 融点 1 1 8 〜 1 2 0て
    [0287] 実施例 6 0
    [0288] 水酸化ナ ト リ ウム 5. 1 gを水 3 0 0 に溶解し、 エタノール 8 0 0 を加える。 これにジォキサン 2 0 0 に溶解した 4 一 ( 1 一フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b } ピリ ジン一 3 —ィ ル） フヱノ キシ酢酸ェチル 4 0 gを撹拌下加える。 室温で 4時間撹拌後、 冷水約 3 £に注ぎ、 希塩酸を加えて中和する。 圻出した結晶を濾取し、 舍水ジォキサンから再結晶すると、 4 - ( 1 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b J ピリ ジン一 3 —ィ ル） フヱノ キシ酢酸 2 2. 1 gが得られる。 融点 2 2 0〜 2 2 2 °C
    [0289] 実施例 6 1
    [0290] 3 — ( 4 —フルオ ロ フ ェニル） 一 1 一 （ 3 — ヒ ドロ キ シフ エ ニル） 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ン 2 0 g、 プロ モ酢酸ェチル 2 1. 9 gおよび炭酸カ リ ウ ム 1 8. 1 gをジメ チル ホルムァ ミ ド 2 0 0 に懸濁し、 6 5 てで 4時間撹拌する。 反 応液を減圧下濃縮後、 酢酸ェチルー水で抽出し、 有機層を濃縮 し、 へキサ ンを加え結晶化させる。 得られた粗結晶をイ ソプ口 ピルエーテルから再結晶する と、 3 — 〔 3 — （ 4 — フルオ ロ フ ェ ニル） 一 1 H— ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン一 1 — ィ ル〕 フエノ キシ酢酸ェチル 1 0, 9 gが得られる。 融点 130 〜： 131 て 実施例 6 2
    [0291] 水酸化ナ ト リ ウム 0.97 gを水 5 /^に溶解し、 エタノール 100 を加える。 これにジォキサン 60 に溶解した 3 — 〔 3 — （ 4 — フルオ ロ フ ェ ニル） 一 1 H— ピラ ゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピ リ ジ ンー 1 一ィ ル〕 フ ヱノ キ シ酢酸ェチル 8. 0 gを撹拌下加える。 室温で 4時間撹拌後、 水約 5 0 0 を加え、 希塩酸で中和する。 折出した結晶を濾取し、 ジォキサンから再結晶すると、 3— 〔3 ― ( 4 一フルオ ロ フ ェニル） 一 1 H— ビラ ゾロ 〔 3 > 4 - b ) ピリ ジン一 1 一 ィ ル〕 フヱノ キシ酢酸 4. 8 gが得られる。 融点 2 2 5 〜 2 2 6 。C
    [0292] 上記実施例 6 1 および 6 2 と同様に反応 · 処理するこ とによ り、 次の化合物が得られる。
    [0293] © 4 - ( 3 — フ エ ニル一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ：· ピ リ ジ ン一 1 一 ィ ル） フ エ ノ キ シ酢酸ェチル ® 4 - ( 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 一ィ ル） フヱノ キシ酢酸
    [0294] 実施例 6 3
    [0295] 3— C 4 - ( 3 —ジメ チルア ミノ ブロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 6 g、 ト リ ェチルア ミ ン 2. 3 gおよびク ロ口ホルム 6 0 ίκ2に無水プロビオン酸 5. 2 g を加え、 5 5 てにて 4時間撹拌する。 冷後、 水を加え、 クロ口 ホルム層を希炭酸水素ナ ト リ ウムにて洗浄し、 クロ口ホルムを 留去する。 フマール酸を加え、 エタノールから再結晶すると、 - 3 - 〔 4 一 （ 3—ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 — プロ ピオニル一 1 H—ピラゾ口 〔 3 ， 4 一 b 〕 ピリ ジン · 3ノ 2 フマール酸塩が得られる。 融点 1 5 5 〜 1 5 7 'C
    [0296] 実施例 6 4
    [0297] 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 ーィ ル酢酸ェチル 1 3 gをエタノ ール 9 0 、 K 4 0 および水酸化ナ ト リ ウム 2. 0 g の溶液に加え、 室温にて 2時間撹拌する。 反応後、 希塩 酸により PH 7 とし、 ィォン交換樹脂 （ダイアイオン H P 2 0 ) を用いて精製し、 舍水メ タノールから再結晶すると、 3 — [ 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ビラ ゾロ C 3 , 4 一 b 〕 ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸が得られる。 融点 2 2 1 〜 2 2 3
    [0298] 実施例 6 5
    [0299] 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノプロボキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— b 〕 ピリ ジン 9 g、 ジメ チルホルム ア ミ ド 3 0 および炭酸力 リ ウム 6. 2 gの懸濁液に 5 0 °Cにて ク ロ口酢酸べンジル 6. 6 gを 2時間をかけて滴下し、 4時間同 温度に保つ。 反応終了後、 冷却し、 水を加えて トルエ ンにて抽 出し、 水洗する。 トルエ ンを留去後、 残留物にジィ ソプロビル エーテルを加え、 結晶化させる。 ジイ ソプロピルエーテル一酢 酸ェチルから再結晶する と、 3 — 〔 4 丄 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸べンジルが得られる。 融点 9 0 〜 9 2 'C このべンジルエステル化合物 2. 2 g、 水 1 Q 、 エタノ ール 3 0 および 5 %パラジウム一炭素 0. 3 gの懸濁液を撹拌下に 室温下常圧にて水素ガスを導入する。 触媒を濾去後、 濾液を濃 縮乾固し、 残查を舍水メ タノ ールから再結晶すると、 3 — 〔 4 一 （' 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロポキシ） フエニル〕 一 1 H —ビラ ゾロ 〔 3 , 4 - b ] ピリ ジン一 1 ーィル酢酸が得られる。 融点 2 2 1 〜 2 2 3 て
    [0300] 実施例 6 6
    [0301] (1) 2 —ク ロ 口一 3 — 〔 4 — ( 1 ーメ チルー 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） ベンゾィ ルピリ ジン 1 2 0 g、 ヒ ドラジン ' 1 水 和物およびビリ ジン 7 0 0 を 1 8時間還流する。 ピリ ジンを 留去後、 残留物に水を加える。 折出する結晶を濾取し、 水洗後、 舍水メ タノ ールから再結晶する と、 3 — 〔 4 — ( 1 ーメ チル一
    [0302] 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジンが得られる。 融点 1 3 0〜 ： I 3 2 。C
    [0303] (2) ト ルエ ン 4 0 に 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 2. 3 gを懸濁さ せ、 氷冷下にジメ チルホルムア ミ ド 4 0 ¾eを加え、 ついで 3 — [ - ( 1 一メ チル一 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b〕 ピリ ジン 1 4.8 gを 2〜 3回 に分けて投入する。 1 5分間撹拌後、 ク ロ口酢酸ェチル 7.0 g の トルエン 7 0 fflT液を滴下し、 室温で 1時間、 ついで 4 0 'Cで 1時間撹拌する。 冷後、 水を加え、 トルエン層を分取し、 水洗、 乾燥して、 トルエンを留去する。 残留物をカラムク ロマ トによ り精製すると、 油状物の 3 — C - ( 1 —メ チルー 2 —ジメチ ルア ミ ノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 ーィ ル酢酸ェチルが得られる。
    [0304] NMR(CDC13) δ ： 1.25(t, 3H) , 1.33(d, 3H) , 2.33(s， 6H) , 2.34〜2.78(m, 2H) , 4.21(q, 2H) , 4.55(q, 1H) , 5.26(s, 2H) , 6.98〜8.51(7H) *
    [0305] (3) このようにして得られる化合物 1 2 gをメ タノ ール 5 0 id に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム 1. 3 8 gの水 1 0 溶液を加えて 室温にて 1時間撹拌する。 反応液を希塩酸にて PH 7に調整し、 メ タノ ールを晳去する。 残留物をイ オン交換樹脂 （ダイ アイォ ン P H— 2 0 ) を用いて精製し、 舍水イ ソプロピルアルコール から再結晶後、 エタノ ールを加えて加温すると、 3 — 〔 4 一 ( 1 —メ チル一 2 —ジメ チルア ミノ エ トキシ） フエニル〕 一 1 Η—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸が得られ る。 融点 2 1 0〜 2 1 1 'C
    [0306] 以下実施例 6 4〜 6 6 と同様にして以下の化合物が得られる。 ◎ 2 —メ チル一 2 — { 3 - 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミノ プロ ポキシ） フエニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 - b } ピリ ジン — 1 ーィ ル } プロピオン酸、 融点 1 8 7〜 1 9 0 °C ◎ 3 — { 3 - 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエ ニル〕 一 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン一 1 一イ ノレ } プロ ピオン酸 · 1 ノ 2水和物、 融点 8 6〜 9 0 'C
    [0307] ◎ 6 — { 3 - [ 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエ ニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン一 1 ーィ ル } へキサ'ン酸、 融点 9 6〜 1 0 0 'C
    [0308] 実施例 6 7
    [0309] 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フエニル〕 — 1 H—ビラゾ口 ( 3 , 4 - b 1 ピリ ジン 6 g、 炭酸カ リ ウム
    [0310] 5 gおよびシメ チルホルムア ミ ド 6 0 の混液にク ロ 口酢酸ェ チル 4. 6 gを滴下し、 5 0 てで 4時間撹拌する。 溶媒を留去後、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗する。 酢酸ェチルを留去し、 カ ラムク ロマ トにより精製する と、 油状物と して 3 — ( 4 -
    [0311] ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フエニル〕 一 1 H— ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 ーィ ル酢酸ェチルが得られる。
    [0312] NM CCDC ) 6 ： 1.20(t, 3H) , 2.40(s, 6H) , 2.56(t, 2H) , 3.20(t, 2H) , 4.20(q, 2H) , 5.30(s, 2H) , 6,63 〜8.56(7H) 実施例 6 8
    [0313] 3 — 〔 4 一 （ 2 —ジメ チルア ミノ エチルァ ミ ノ ） フエニル〕 — 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸ェチ ル 4. 6 gおよび水酸化ナ ト リ ウム 0. 6 5 gを用いて実施例 6 6 (3)と同様に反応 · 処理し、 舍水メ タノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミ ノ ） フエニル〕 一 1 H— ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸が得ら れる。 融点 2 4 0〜 2 4 2 実施例 6 9
    [0314] (1) 1 — ( 4 ーァ ミノ フエ二ル） 一 3 —フエ二ルー 1 H —ビラ ゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン 5 8. 3 gを ト リ フルォロ酢酸 300 に溶解し、 氷冷下ト リ フルォロ酢酸無水物 5 1. 3 gを滴下し、 室温にて 2時間撹拌する。 減圧下に ト リ フルォロ酢酸を留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 水洗する。 酢酸ェ チルを留去し、 残留物にィ ソプロピルエーテルを加えて結晶化 させると、 3 —フエ二ルー 1 一 （ 4 — ト リ フルォロアセチルァ ミ ノ フヱニル） 一 1 H —ピラゾ π 〔 3， 4 — b 〕 ピリ ジンが得 られる。 融点 1 7 2〜 1 7 4 'C
    [0315] (2) 3 —フエニル一 1 一 （ 4 — ト リ フルォロアセチルアミノ フ ェニル） 一 1. H —ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ビリ ジン 8 g、 2 — ジメ チルア ミ ノ エチルク ロ ライ ド 3. 4 g、 炭酸カ リ ウム 1 1. 6 gおよびヨウ化カリ ウム 0. 5 gをァセ ト ン 1 6 O rafiに懸濁し、 2 4時間還流下に撹拌する。 冷後、 不溶物を濾去し、 アセ ト ン を留去する。 残留物をメ ダノール 1 0 0 に溶解し、 1 4 %ァ ンモユア水 3 5 を加えて、 2. 5時間還流下に加水分解させる。 メ タノ一ルを留去後、 酢酸ェチルに溶解し、 水洗する。 *酸ェ チルを留去し、 残留物を力ラムクロマ トにて精製後、 マレイ ン 酸塩とし、 酢酸ェチル一メ タノールから再結晶すると、 1— 〔4 - ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エチルァ ミノ ） フエニル〕 一 3 —フエ ニル一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ビリ ジン ' マレイ ン酸塩 ' ½水和物が得られる。 融点 8 0〜 8 8 'C
    [0316] 実施例 7 0
    [0317] 3 —フエニル一 1 — ( 4 — ト リ フルォロアセチルァ ミ ノ フエ ニル） 一 1 H — ピラ ゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジ ン 1 0 gおよび 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピルク ロ ラ イ ド 4. 8 gを実施例 6 9 (2) と同様に反応 ' 処理し、 酢酸ェチルーィ ソプロピルアルコ ール から再結晶する と、 1 一 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル ァ ミ ノ ） フエ ニル〕 一 3 —フ エ 二ルー 1 H — ビラ ゾロ 〔 3 , 4 一 b 〕 ピリ ジ ン · 2マレイ ン酸塩が得られる。 融点 1 4 5 〜 1 4 6
    [0318] 実施例 7 1 製剤処方例
    [0319] 本究明化合物 1 0 ni を舍有する錠剤は、 以下の処方により調 製される。
    [0320] 実施例 1 の化合物 1 0. 0 mg
    [0321] 乳糖 5 8. 5 rag
    [0322] と う もろこ しでんぶん 2 5. 0 mg
    [0323] 結晶セルロース 2 0. 0 mg
    [0324] ポ リ ビニルピ口 リ ド ン K - 30 2. 0 mg
    [0325] タ ノレク 4. 0 mg
    [0326] ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0. 5 mg
    [0327] 1 2 0. 0 mg
    [0328] 化合物をァ トマィザ一で粉砕し、 平均粒子径が 1 0 ^以下の 微粉末にし、 これと、 乳糖、 とう もろこ しでんぷんおよび結晶 セルロースを練合機中で十分に混合し、 ボ リ ビュルピロ リ ド ン 糊液を用いて練合する。 練合物を 2 0 0 メ ッ シュの篩に通し、 5 0 てで乾燥し、 さ らに 2 4 メ ッ シュ の篩に通す。 タルクおよ びステアリ ン酸マグネシウムを混合し、 直径 8 難の杵を用いて 重量 1 2 0. O mgの錠剤を得る。 この錠剤は必要により糖衣また はフ ィ ルムコー ト処理することができる。
    [0329] 本発明を上述の明細書およびそれに舍まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく変更または修飾することができる。
    权利要求:
    Claims

    5 5 求の範囲
    般式
    ¥ 2
    により表わされる縮合型ピラゾール化合物またはその医薬上許 容し得る塩。
    上記式中、 Xは = N—または = C H —であり、 Rは水素、 ァ ルキル基、 アルコ キ シ基、 ノヽ ロゲンを示し、 Y 1 は式 ： により表わされる基、 フェ一
    ル基またはハロゲン、 アルキル基もしく はアルコキシ基の 1 〜 3個により置換されたフヱニルを表わす。 Υ 2 は式 ： により表わされる基、 式 ：
    - A 2 - B 2 によ り表わされる基、 水素、 アルキル基、 フヱ ニ ルアルキル基、 フ ヱ ニル核がハロゲン、 アルキル基も し く はァ ルコキシ基の 1 〜 3個により置換されたフヱニルアルキル基、 フエニル基またはハロゲン、 アルキル基もし く はアルコキシ基 の 1 〜 3個により置換されたフエ二ル基、 アルコキシアルキル 基、 ヒ ド ロ キ シアルキル基、 アルコ キ シカルボニルアルキル基. カルボキ シアルキル基、 ァ シルォキ シアルキル基を示す。 ただ し Y 1 、 Y 2 のう ち、 いずれか一方、 または両方が式 ：
    により表わされる基であるとする。
    ここで Z 1 、 Z 2 は同一または異なって一 0—、 一 S—また は一 N R3 (ここで、 R 3 は水素またはアルキル基を示す。 ） を示し、 A1 、 A 2 は同一または異なってアルキ レ ン基を示し、 B 1 、 B 2 は同一または異なってカルボキシル基、 アルコキシ カルボニル基、 フ エニルアルコ キ シカルボニル基 （当該フエ二 ルはハロゲン、 アルキル基またはアルコキシ基の 1〜 3偭によ り置換されていてもよい） 、 ァ シル基、 水酸基、 ァ シルォキ シ 基または式 ：
    0
    R1 II 1
    -N< または — C -N<
    (こ.こで、 R 1 、 R2 は同一または異なって水素、 アルキル基、 ジアルキルア ミノ アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基であるか、 または！？ 1 、 R2 が隣接する窒素原子とともに複素環を形成す る基を表わす。 ） により表わされる基を示す。 L 1 、 L 2 ば同 —または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル基またはアルコ キ シ基を示す。
    2. Z 1 および Z 2 の少なく とも一方が酸素である請求の範囲 第 1項記載の化合物。
    3. 3 - 〔 4 — ( 1 —メ チルー 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ） フエ二ル:！ 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 - b ピリ ジ ン一 1 —ィ ル酢酸、 3 — 〔 4 — ( 1 一メ チル一 2 —ジメ チルア ミ ノ エ ト キ 5 7 シ） フエニル〕 一 1 H—ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 —ィ ル酢酸ェチル、 3 — C 4 - ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロポキ シ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ口 〔 3， 4 一 b 〕 ピリ ジン一 1 -ィ ル酢酸、 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエ ニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 - b } ピリ ジン一 1 一ィ ル酢 酸ェチル、 1 一 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミノ プロボキシ） フエ ニル〕 一 3 —フエニル一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジ ン、 1 一 〔 3 — （ 2 —メ チルー 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 3 —フエ二ルー 1 H — ピラゾ口 〔 3 , 4 — b 〕 ピ リ ジン、 1 — ( 4 一メ チルフエニル） 一 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロポキシ） フエニル〕 一 1 H —ピラゾ口 〔 3 , 4 - b ) ピリ ジン、 1 — 〔 3 — （ 2 —ジメ チルア ミノ エ トキシ） フエニル〕 一 3 — 〔 4 一 （ 2 —ジメ チルア ミ ノ エ トキシ） フエ ニル〕 一 1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン、 N— （ 2 — ジェチルア ミ ノ エチル） 一 3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニノレ） 一 1 H — ピラゾ口 〔 3 , ' 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 —ィ ノレ 〕 フエノ キシ酢酸ア ミ ドおよび 3 — { 3 - 〔 4 一 （ 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロボキシ） フエニル〕 一 '1 H —ビラゾロ 〔 3 , 4 — b 〕 ピリ ジン一 1 ーィ ル } プロ ピオ ン酸ならびにそれらの医薬上許容し う る塩からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物。
    4 . 一
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    で表わされる化合物と一般式
    X 1 - A 1 — B 1 ( I )
    (式中、 X 1 は塩素、 臭素などのハロゲンまたはメタ ンスルホ ニルォキシ、 ノ、'ラ トルエンスルホニルォキシ基などの脱離容易 な基を表わし、 他の記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物とを反応させるか、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物と一般式
    X 1 - A 2 - B 2 C V )
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物とを反応させるか 般式
    Ζ Ή 人
    、 τ Ν ( VI )
    Η
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物または一般式 5 9
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物と一般式 （ ΠΙ ) の化合物を反応させる か、 一般式 .
    (式中、 X 2 はフ ッ素、 塩素、 臭素などのハロゲンを示し 他 の記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物と一般式
    H 2 N N H - Y 2 (XI)
    (式中、 Yz は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物とを脱水縮合させ、 6 0 により表わされる化合物を得、 さらにこの化合物を閉環させる か、 一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物と一般式
    X 1 Y 3 (XIV)
    (式中、 Y 3 は式 ： 一 A 2— B 2 により表わされる基、 アルキ ル基、 フヱニルアルキル基、 アルコキシアルキル基、 ヒ ドロキ シアルキル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシ アルキル基、 ァシルォキシアルキル基を示し、 X 1 は前記と同 我 c ある o )
    により表わされる化合物とを反応させるか、 または一般式
    Ϋ 2
    (式中、 X s は水酸基、 またはハロゲン基などの脱離容易な基 を示し、 他の記号ば前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物と一般式 6 1
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合物を反応させるか、 または一般式
    (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    により表わされる化合 ¾と一般式 （XV I )により表わされる化合 物を反応させ、 必要に応じて塩とすることを特徴とする請求の 範囲第 1項記載の化合物の製造方法。
    5 . 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分として含有して なる医薬組成物。
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    同族专利:
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    US5006520A|1991-04-09|
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    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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    JPS50148355A|1974-05-18|1975-11-27|||
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